溯本求源一例“大细胞性贫血”背后的真凶

  谈起大细胞性贫血，相信我们大家平时日常工作中屡见不鲜，它与维生素B12或叶酸缺乏症、肝脏疾病、甲状腺功能减低以及溶血性贫血有关。而今天要分享的是从外周血涂片开始发现异常后，不断地去追根查源，终于找到“罪魁祸首”的经历。

  MCV、MCH增高，HGB降低提示大细胞高色素性贫血，外周血涂片镜检如图2-5，可见多分叶核中性粒细胞、卡波环、有核红细胞、部分核幼浆老的早幼粒细胞、

  最终手工分类计数结果，如图6，计数200个红细胞，球红细胞占比64%，大红细胞占比12%，不规则红占比6%，提示红细胞膜缺陷，遗传性球形红细胞增多症（HS）可能，因此溶血性贫血可能性较大。但是部分粒细胞病态（分叶过多，核幼浆老，颗粒缺失）等，有核红细胞增多显著，巨幼细胞性贫血、急慢性白血病有待排除。

  尿常规如图8：尿蛋白2+、潜血3+，可镜检却未见到红细胞，疑似血红蛋白尿可能。

  患者主诉“头晕、活动后气促、食欲欠佳”，临床初步分析：结合临床与实验室常规检查，大细胞性贫血、有核红细胞出现、网织红细胞增高、黄疸、血红蛋白尿、部分粒细胞病态造血，指向巨幼细胞性贫血（MA)、不明原因溶血性贫血（HA）或急慢性白血病等，结合诊断标准完善相关贫血项目检查，必要时进行骨髓穿刺，排除急慢性白血病可能。加做叶酸、VitB12血清学检测，如图9：

  叶酸和VitB12未提示下降，初步排除MA可能，进一步考虑溶血性贫血（HA)，为进一步确定溶贫相关证据，实验室结合诊断标准建议完善骨髓细胞学分析，观察骨髓红系是否增生，同时排除因有核红细胞明显增多所考虑的急慢性白血病可能。加做骨髓细胞学检测、病理活检，结果如图10、11，骨髓细胞学结果：红系比例增高骨髓象，病理活检结果：造血组织中红系比例增高。

  查阅《血液病诊疗及疗效标准》第4版，结合临床诊断标准，该患者可确诊为溶血性贫血。为进一步查明溶贫原因，我们外院送检加做一系列相关实验：Coomb’S试验（直接+间接）阴性、G6PD正常、抗RBC抗体阴性、骨髓粒细胞CD55/CD59正常、骨髓红细胞CD55/59明显升高。骨髓RBC CD55 Ⅱ/Ⅲ型细胞 65%，骨髓RBC CD59 Ⅱ型细胞 52.3%，如图12-15。

  （1）回顾本案例患者诊疗过程，可谓是一波三折。首先从血常规发现RBC 1.89×1012/L，HGB 72 g/L，MCV 110.1 fL并结合血涂片可见有核红细胞、多分叶中性粒细胞，首先勾起我们思考的方向便是巨幼细胞性贫血（MA）。其次，查看生化结果，由于原位溶血因素，所以LDH及TBIL均升高明显，就更加迷惑我们往MA考虑。

  但是尿常规干化学尿蛋白2+、潜血3+，可镜检却未见到红细胞，似乎给MA这个方向来了一个大反转，并且叶酸、维生素B12结果也不支持MA诊断，似乎这一切更符合溶血性贫血特征了。

  我们知道溶血性贫血有三大特点：贫血、黄疸、血清LDH水平升高，凡贫血者具备黄疸（以未结合胆红素增高为主）、骨髓红系增生、外周血网织红细胞增多，伴或不伴脾大，血清LDH水平升高，可确定为溶贫。[1] 患者骨髓红系增生、加之外周血RET 26.1%，NRBC 31.6%，临床体格检查肝脾未触及，也恰好符合了溶贫的特点。

  而溶贫是一个“大类统称的疾病”，想要找到其下属的“细小分支具体的疾病”须更多检查加以排除，最终在骨髓CD55、CD59流式检查中确定了阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

  （2）本案例也给我们常做血常规岗位的老师上了一课，即便是不同的疾病，其血分析结果或外周血细胞形态也会有一定的相似之处，工作中需多加思考病情的复杂性。再回顾查看血分析结果，其中暗藏的RET 26.1% 便已悄悄提示了溶血性贫血的线索，只是我们将关注点着重于在RBC、HGB、MCV及镜下多分叶核中性粒细胞，致使忽略了RET%，这也说明任何一个指标都是有其独特的意义，我们检验人员应将这些指标综合起来分析思考。

  （3）鉴于PNH克隆累及造血细胞依次为粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞，骨髓PNH克隆出现比外周血早，因此在诊断PNH时，骨髓中的CD55-、CD59-细胞检测比外周血更加有意义，这是因为骨髓里的有核红细胞不受输血和溶血的影响，可避免漏诊，而且PNH的异常细胞起源于造血干细胞，当外周血尚无CD59-细胞时，骨髓可能已有CD59-细胞。

  通过本案例发现贫血有时看似简单，实则蕴含诸多可能性、复杂性，这要求我们深挖数字背后的真相，不遗漏任何一个指标，综合患者所有检查结果分析，思考并提出疾病可能性的建议，既是更好的服务临床与患者，也是提升检验价值所在。

  PNH是一种罕见病，发病率较低，但具体发病率因地区、人种等因素而有所差异。虽然PNH不是遗传性疾病，但遗传因素可能在其发病中起一定作用。此外，外因如感染、药物等也可能诱发PNH的发生。

  随着现代医院一直更新进步，实验室的检验测试手段也慢慢变得层出不穷，常规血液学检查红细胞、白细胞和血小板数量，以及血红蛋白水平，可发现贫血表现。网织红细胞增多是PNH的显著特点，可用于辅助诊断。外周血涂片观察红细胞形态，可见到嗜多色性、有核红细胞等异常表现。

  除了抗人球蛋白实验之外，还有一些其他特异性抗体检测，如Ham试验-利用酸化后的血清环境，检测红细胞是否易发生溶血，PNH患者常呈阳性。蛇毒因子溶血试验-利用蛇毒中的某些成分，检测红细胞膜是不是真的存在缺陷，PNH患者常呈阳性等。

  通过分子生物学诊断技术也可直接确诊，如流式细胞术-利用荧光标记的特异性抗体，检测红细胞膜上CD55和CD59等补体调节蛋白的表达情况，可确诊PNH。基因测序-通过对患者基因组进行测序分析，检测是不是真的存在PIG-A基因突变，为PNH的分子诊断提供相关依据。实时荧光定量PCR-利用特异性引物和荧光探针，检测PIG-A基因的表达水平，可用于PNH的辅助诊断。

  本案例患者不典体征外加大细胞性贫血具有一定迷惑性，笔者通过发现红细胞的异常形态结合相关检测报告、查阅文献、收集详细证据，最后帮助临床找出真凶，提示我们作为一名合格的一线检验人，平时要注重细节、注重积累，与临床加强沟通，善于发现细节，学会融会贯通，充分拓展临床知识面，形成自己独特的诊断思路，给予临床最有效的信息提示，体现一名检验人应有的价值。

  [1] 沈悌,赵永强.血液病诊断及疗效标准第四版[M].北京:科学出版社,2018:30-32

  [2] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华血液学杂志,2013,34(3):276-279

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