病理管型与肾功、尿蛋白定性不符案例分析

　　管型（Casts）为尿沉渣中的有形成分之一，是在肾脏出现病理性改变的情况下，尿液中的蛋白在肾小管、集合管内凝固而形成的圆柱形蛋白凝聚体，管型的性质与肾脏疾病有着密切关联，对判定肾损害具备极其重大价值[1]。尿中出现大量病理管型，尿蛋白定性阴性，肌酐、尿素氮不高反低，这样的一种情况合乎逻辑吗？

　　患者，老年男性，尿蛋白定性试验阴性，尿液分析仪提示：病理管型数量64/ul（参考范围0-1/ul），尿胆原3+，尿胆红素3+，尿液黄褐色，无明显浑浊。具体如下图：

　　显微镜检查见尿中有大量散在细胞和透明管型及病理管型，病理管型多黄染。采用直接镜检法观察尿沉渣镜下易见肾小管上皮细胞，病理管型内细胞黄色，体积比白细胞大2-4倍，排列松散（图2）。

　　为准确鉴别所见管型内容物为肾小管上皮细胞、移行上皮细胞或吞噬细胞，在无适合尿液活体染色的SM染液和S染液情况下，采用尿沉渣伊红染液活体染色法（图3）和尿沉渣离心涂片瑞氏染色法（图4）相结合，分别观察镜下管型内外细胞形态，可见胞体多呈多边形或不规则形，细胞核单个，圆形或椭圆形，染色质致密浓染，着色不均，三种方法观察均具备肾小管上皮细胞典型特征，进一步明确镜下所见是肾小管上皮细胞管型。具体结果如下：

　　图2 直接镜检法镜下未染色肾小管上皮细胞和肾小管上皮细胞管型（10X40倍）

　　血肌酐、尿素氮不高反低，BUN:CR、补体CIq均正常，血总胆红素和直接胆红素增高明显，DB/TB比值达89.4%，转氨酶增高20-40倍，前白蛋白异常偏低，生化结果提示患者存在严重肝衰、低蛋白血症。

　　查看患者病历：食道癌术后，纵隔淋巴结转移，肺部感染，肝内多发转移，胆汁淤积，同时该患者还是慢性病毒性乙型肝炎。正常尿中无肾小管上皮细胞管型，增多常见于急性肾小管坏死、急性肾小球肾炎、慢性肾炎晚期、肾小管病变、肾病综合征、肾淀粉样变性、间质性肾炎、子痫、药物中毒、重金属（如镉、汞、铋）中毒等。

　　肾小管上皮细胞管型也是肾移植术后三天内，出现排斥反应的可靠指标之一。而此刻尿液内出现该类管型，提示该患者已出现不同程度肾脏损伤，是检测干扰还是其他问题造成如此矛盾检查结果呢？

　　该患者食道癌术后转移，实验室指标提示亚急性肝衰竭，慢性乙型病毒性肝炎，影像学检查亦提示肝内转移，胆汁淤积，加之使用抗癌药及病情进展等因素进一步加剧急性肝衰竭，查阅相关文献可知，阻塞性黄疸时可偶见肾小管上皮细胞管型，当重症肝病时，肾小管上皮细胞管型成堆出现则提示患者重型肝功能障碍，且肾小管已经受累[2]。

　　肾小管上皮细胞来源于近曲小管至髓袢、远曲小管、集合管、肾的管腔，只有当病变累及肾小管时，肾小管上皮细胞受损，从基底膜脱落，经尿沉渣镜检才会发现肾小管上皮细胞明显增多或出现肾小管上皮细胞管型，提示肾小管急性炎症或坏死，如果临床不能及时有效干预，有急性肾衰竭的可能。

　　在肾小球肾病进展过程中，病理成分升高的顺序依次为：尿黏蛋白、尿微球蛋白、尿管型、尿白蛋白（干化学中的蛋白）、血肌酐和尿素氮、尿红细胞，所以很多情况下，管型阳性会早于白蛋白阳性，更早于传统肾功能异常出现[3]。

　　传统的肾功能检查项目（尿素、肌酐等）只有当GFR下降到正常的1/2-1/3时才会出现病理性升高，才能反映出肾小球滤过率（GFR）的变化。一旦血肌酐和尿素氮水平上升，肾脏病变大多进入不可逆期。

　　该患者现在肌酐、尿素氮不高反低与肝衰、低蛋白血症有关，而该患者所查尿常规蛋白是采用干化学试带法进行的蛋白定性检测，该方法所用指示剂的蛋白质误差原理仅对白蛋白敏感，对球蛋白敏感性仅为白蛋白的1/50～1/100[4]。

　　同时，患者目前炎症指标提示存在重症感染，不排除该患者使用青霉素、庆大霉素、磺胺类药物干扰导致尿蛋白定性试验假阴性可能。另外，尿管型的形成需要一定的时间，而尿液中检出管型代表了尿蛋白曾经出现过升高情况，这与本次尿常规中蛋白呈阴阳性并没有必然联系。

　　肌酐、尿素氮的升高和尿蛋白阳性更多体现肾脏早期以后的病变，而血清胱抑素C（Cys-C）、尿微量白蛋白(mALB)、血尿β2－微球蛋白（β2-MG）、 N－乙酰－β-D－葡萄糖苷酶（NAG）等肾早期损伤指标能更好地反映肾脏早期病变，因此，联系临床建议尽快完善肾早期损伤指标检查，增加尿常规沉渣送检频次，密切观察肾功能变化，避免急性肾衰竭可能，以免延误病情。

　　（1）与肾小球滤过率（GFR）紧密关联，是反映肾小球滤过率的理想的内源性标志物[5]；

　　（2）血CysC浓度与肾功能损害程度高度相关，可用于多种慢性疾病引发的肾损伤的评价：糖尿病肾病肾脏功能早期损伤的评价、高血压肾功能损害早期诊断、肾移植患者急性排斥反应、血液透析患者肾功能改变检验测试、老年人肾功能评价、儿科肾功能的诊断、肿瘤化疗中肾功能的检测等[6]。

　　（1）尿液β2-MG测定大多数都用在监测近端肾小管的功能，是反映近端小管受损的非灵敏和特异的指标。急性肾小管损伤或坏死、慢性间质性肾炎、慢性肾衰、肾移植排斥反应期、尿路感染等，尿中β2-MG含量增加。

　　（2）β2-MG清除率（Cβ2-MG)是鉴别轻度肾小管损伤的良好指标。肾小管损伤时，其重吸收率只要减少10%,尿中β2-MG排泄量就要增加30倍左右，因而Cβ2-MG呈高值；无肾小管损伤时，Cβ2-MG多在参考范围内。Cβ2-MG/CAlb值对于鉴别肾小管或肾小球损伤最有用。肾小管损伤时，Cβ2-MG/CAlb明显上升；肾小球损伤时，Cβ2-MG/CAlb明显减低。

　　（3）血清β2-MG可反映肾小球滤过功能。CFR及肾血流量降低时，血清β2-MG升高与GFR呈直线负相关，并且较血肌酐浓度增高更早、更显著。

　　(4）系统性红斑狼疮活动期，造血系统恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等病时，B淋巴细胞增多，细胞脱落的β2-MG，血、尿β2-MG均升高明显增多，所以血清β2-MG是B淋巴细胞增殖性疾病的主要标志物。

　　（1）血α1-MG增高提示肾小球滤过率下降，血α1-MG与血肌酐呈明显正相关[6]；

　　（3）肝胆疾病、甲状腺功能亢进、吸收不良综合征会使血清RBP水平明显降低[6]。

　　（1）尿微量白蛋白测定对早期发现肾脏功能发生改变的敏感度及特异度均比尿总蛋白高；

　　（2）糖尿病肾病诊断主要是根据，临床上常用24h尿或过夜时段mALB排泄率作为糖尿病肾病早期诊断的金标准[7]；

　　（3）国际通用的Mogensen标准将mALB排泄率作为糖尿病肾病的主要分级标准[8]；

　　（4）尿mALB测定可较早发现由高血压、糖尿病及系统性红斑狼疮等引起的肾脏病变及缓慢进行性恶化，其特异性和敏感性均高于尿总蛋白[9]。

　　（1）可作为诊断AKI最特异性标志物之一，同时也可作为诊断早期糖尿病肾病的标志物[10]；

　　（2）适合ICU重症监护：在成年人重症监护病房（ICU）中有34.1%的患者并发AKI[11]，而NGAL可给出早期警示以赢得最好的治疗时机。

　　（1）肾小管毒性损伤：氨基糖苷类抗生素、顺铂等抗癌药物、重金属等引起的肾小管毒性损伤均可使NAG升高，早于尿蛋白和管型出现。尿NAG测定可作为氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性监测试验。

　　（2）肾小球病变：肾小球肾炎、糖尿病肾炎等尿NAG活性升高，与病变程度相关。糖尿病肾炎早期，由于滤过压增高，滤过膜负电荷减少，裂孔变化，血浆白蛋白滤出增加，在近曲小管被重吸收后，尿白蛋白排泄可不增加，但此时，因细胞溶酶体被激活，导致尿NAG升高，且NAG/Ucr值增高，先于尿白蛋白排泄量的变化。尿液中的NAG、α1-MG及mA1b三者联合检测易于早期发现糖尿病、原发性高血压的肾损害。

　　（3）泌尿系感染：泌尿系感染时尿NAG显著增高，上尿路感染高于下尿路感染，有助于感染的定位诊断。

　　（4）肾移植的监测：肾移植排斥反应前1～3天尿NAG可增高，有助于排斥反应的早期发现和诊断。

　　张金蓉等[12]探究了血清CysC和mALB联合检测在肾脏疾病中的价值，研究结果表明：

　　(1) 疾病组血清CysC和mALB的水平均明显高于健康组（P＜0.01）；

　　(2)疾病组二者联合检测的准确率高达100%，明显高于单指标检测准确率。

　　进行血清CysC和mALB的联合检测，对肾脏疾病患者可提高诊断的特异性和准确性，尽早检出肾脏疾病。

　　杨兴[13]对医院体检的96例健康人群和收治的96例早期高血压肾病（HN）患者进行研究，分析血清CysC、β2-MG、NAG和RBP水平检测的价值。研究结果显示：

　　(1) HN组各指标水平均较健康组高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；

　　(2)III期HN患者各指标水平明显高于HNI期和II期患者，II期HN患者各指标水平明显高于I期，差异均有统计学意义（P＜0.05）；

　　(3)四者联合检测阳性率96.88%，和其他指标单独检测相比，阳性率更高，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

　　β2-MG等指标水平在HN患者中出现明显升高，且与HN病情程度存在很明显关联性，将四种指标联合应用于早期HN检测，可提升阳性诊断率。

　　邱先伟等[14]对98例急性肾损伤（AKI）患者和30例健康人群进行研究，探讨NGAL、CysC和β2-MG联合检测在AKI中的价值。研究结果表明：

　　(1)血清CysC、NGAL、β2-MG水平在AKI患者中呈现明显上升的趋势，且在AKI的I-III期也有明显上涨的趋势（P＜0.01）；

　　(2)联合检测的检出率在98例病患中占96.94%，高于各指标单独检测的检出率；

　　(3)存活组血清CysC、NGAL、β2-MG水平以及APACHEII评分均低于死亡组。

　　血清CysC、NGAL、β2-MG联合检测可发挥较大的诊断价值，能更全面、准确地反映出肾脏功能的变化，避免漏诊、误诊的出现，为临床治疗提供有力的诊断依据，也对患者预后有较大影响。

　　日常工作中遇到形态与实验室相关指标矛盾时，及时正确的形态检验能力结合生化指标的综合分析至关重要。在当前复杂的医疗环境下，加强临床医生与检验科相互沟通，密切配合，才能共同抵御医疗风险，更好地为患者服务！

　　尿常规作为检验科最基础的检验测试的项目，其重要性不言而喻。而尿有形成分形态学检查是尿常规检验的重要内容，对疾病的诊断、治疗效果监测、预后判断发挥着无法替代的作用。在日常工作中，我们除重视细胞形态学的检查，同时还应学会熟练运用实验室各项生免指标，综合分析，多看、多想、多总结，更好的为临床提供高效，准确的检验结果，起到预防与警示作用！

　　[1]阮亦君.尿沉渣管型检查[J].临床医学,2012,25(3):395-396.

　　[2]秦立，陈宗波，梁莉等，肝吸虫感染致多器官损伤1例报道，养生保健指南，2020

　　[3]冯晓明.尿液分析中尿蛋白阴性而管型阳性缘由分析.基层医学论坛2010;14(10):352-3.

　　[4]马海琴.试带法尿蛋白阴性而镜下管型异常的探讨.现代预防医学2015;42(12):2236-7.

　　[5]张欣,张治国.血清胱抑素C与临床疾病关系的研究进展[J].包头医学院学报,2019, 35(11): 115-119，123.

　　[6]尹一冰，倪培华.临床生物化学检验技术[M].北京：人民卫生出版社，2015：215.

　　[7]朱华芳，黄娟， 陈光利，等.ACR在糖尿病肾病诊断中的价值[J].临床检验杂志（电子版）,2019, 8(4): 23-24.

　　[8]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识（2014版）[J].中华糖尿病杂志，2014:11(6): 792-802.

　　[9]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程[M].第4版.北京：人民卫生出版社,2015:225-228.

　　[10]杨恒,张润生,胡亚兰.血、尿NGAL早期诊断心脏外科手术后急性肾损伤的临床价值分析[J].国际医药卫生导报,2019, 25(7): 1082-1085.

　　[11]周淑清，沈涛．重症监护病房患者急性肾损伤的临床调查[J]．临床荟萃，2012，27（11）：943-949.

　　[12]张金蓉，杨捷，李晓霞，等.血清胱抑素C和尿微量白蛋白联合检测在肾脏疾病中的临床价值分析[J].当代医学,2021,27(30):116-117.

　　[13]杨兴.血清CysC.β2-MG和尿NAG、RBP水平检测在早期高血压肾病中的临床意义[J].吉林医学，2022,43(10):2803-2805.

　　[14]邱先伟，邱浩.NGAL联合CysC和β2-MG检测在急性肾损伤诊断中的价值分析[J].中国处方药，2022,20(11):149-151.